비소세포폐암 폐암항암치료 : Nivolumab의 사용을 허가한 FDA의 결정

비소세포폐암 폐암항암치료

안녕하세요. 맹독성 리트리버입니다.

오늘 공부한 논문은 전이성 비소세포폐암에서 Nivolumab의 사용을 허가한 FDA의 결정에 대해 요약한 논문입니다.

비소세포폐암은 소세포 폐암에 비해서는 예후가 좋은편에 속하는 암으로, 항암치료와 방사선 치료를 사용할 수 있습니다. 최근에는 수술을 진행하는 경우도 많으나, 병기가 얼마나 진행했는지에 따라 다릅니다.

FDA Approval Summary: Nivolumab for the Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With Progression On or After Platinum-Based Chemotherapy

Dickran Kazandjian,

* Daniel L. Suzman,* Gideon Blumenthal,* Sirisha Mushti, Kun He, Meredith Libeg, Patricia Keegan, and Richard Pazdur

2015 년 10 월 9 일 미 식품 의약품 안전청은 Nivolumab 전이성 비소 세포 폐암 (NSCLC) 적응증을 비평 면성 비소 세포 폐암 환자에게 3.25 개월의 검토 일정 이후에 확대 적용했습니다. 승인은 국제적, 다기관, 공개 라벨 무작위 임상 시험에서 전립선 비대칭 화학 요법 시행 전후의 전이성 비축 양성 비소 세포 폐암 환자에서 nivolumab과 docetaxel을 비교 한 전체 생존율 (OS)의 향상을 입증 한 것입니다.

CheckMate 057 임상 시험에서 nivolumab 또는 docetaxel을 투여하기 위해 무작위로 (1 : 1) 582 명의 환자가 등록되었습니다. Nivolumab은 위험 비율 (HR)이 0.73 (p5.0015)이고 치료받은 환자의 중앙 OS가 12.2 개월 (95 % CI : 9.7-15.0 개월) 인 사전 지정된 중간 분석에서 도세탁셀에 비해 시연 OS가 개선 된 것으로 나타났습니다. nivolumab의 경우 도세탁셀 치료를받은 환자의 9.4 개월 (95 % CI : 8.0-10.7 개월)과 비교되었다. nivolumab 군에서는 19 % (95 % CI : 15 % -24 %),

nivolumab 군에서는 12 % (95 % CI : 9 % -17 %)의 ORR로 통계적으로 유의 한 객관적 반응률의 개선이 관찰되었다 도세탁셀 암에서 반응의 중간 기간은 nivolumab 군에서 17 개월, docetaxel 군에서 6 개월이었다. 무 진행 생존율은 양 군간에 통계적으로 차이가 없었다. 사전 지정된 후 향적 소그룹 분석은 nivolumab으로 치료받은 프로그램 된 세포사 리간드 1 음성 종양 환자가 도세탁셀 치료군과 유사한 OS를 가짐을 시사했다.

nivolumab의 독성 프로파일은 5 등급의 변연계 뇌염 1 예를 제외하고는 알려진 면역 매개 성 이상 반응 프로파일과 일치하여 면역 매개 성 뇌염의 특성을 파악하기위한 시판 요구 연구로 이어졌다.

 

 

Practical에 대한 함의 : Nivolumab은 CheckMate057 임상 시험의 결과에 근거하여 전이성 비소 세포 폐암의 2 차 치료가 필요한 환자에게 새로운 치료 옵션입니다. 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 및 증식 성 림프종 키나아제 (ALK) 변형에 민감한 환자에서 니볼 맙의 역할은 명확하지 않다. 프로그램 된 세포 사멸 1 (PD-1) 치료의 역할과 순서를보다 잘 규명하기 위해 전용 연구가 수행 될 때까지 PD-1 억제제 치료를 시작하기 전에 EGFR 또는 ALK 변형 환자는 적절한 표적 치료를 진행해야합니다. 종양에 프로그래밍 된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 발현이없는 일부 환자들도 내구성있는 반응을 보이는 것으로 보인다. 미국 식품의 약국 (FDA)은 Dako의 PD-L1 검사 (PD-L1 IHC 28-8 pharm Dx)에 대한 승인을 받았으며, 신청인은 nivolumab 사용에 대한 불필요한 보완 진단이라고 주장했다.

 

 

 

폐암은 남성의 전립선 암과 여성의 유방암에 이어 두 번째로 흔한 암입니다. 2015 년 미국에서 폐암에 대한 추정치는 221,200 건으로 158,040 건으로 전체 암 사망의 27 %를 차지했다. 확인 된 폐암 발병에는 여러 가지 위험 요소가 있습니다. 주요 원인은 담배 연기에 노출 된 것이다 [2]. 폐암은 비소 세포 폐암 (NSCLC, 약 85 %의 사례)과 소세포 폐암의 두 가지 범주로 크게 나뉩니다. 비소 세포 폐암은 선암종과 편평 세포 암종의 두 가지 주요 조직 아형으로 구성됩니다.

 

Cytotoxic, platinum doublet 기반 화학 요법은 전이 된 비소 세포 폐암 환자에서 중간 선 생존율이 8 개월에서 12 개월 사이 인 1 차 표준 치료법이었다. 고급 비축 세포 NSCLC (non-SQ NSCLC), ramucirumab, pemetrexed (non-SQonly) 및 erlotinib이 포함되거나 포함되지 않은 docetaxel에 대한 두 번째 라인 치료 설정에서는 미국 식품의 약국 (FDA)이 허가 한 [4-7] . 그러나 응답률은 낮고 생존에 미치는 영향은 적습니다.

 

표적화 된 치료 방법의 출현으로 특정 분자 수차를 표적으로하기 위해 모노클로 날 항체, 항체 지향성 접합체 및 소분자 키나아제 저해제와 같은 다수의 신규 약제가 개발되었다 [8].

 

더 새로운 치료 양식은 면역 체계를 표적으로하는 것에 초점을 맞추고있다. 항 종양 T 세포 반응 (T 세포에 대한 억제 성 보조 수용체의 세포 독성 T- 림프구 - 관련 단백질 4 [CTLA-4] 및 프로그램 된 세포사 [PD-1]의 활성화)을 억제하는 경로는 종양이 면역 체계. 새로운 종류의 면역 검사 점 억제제 인 PD-1 억제제는 PD-1과 그 리간드 (PD-L1 / 2)의 결합을 막음으로써 T 세포 억제 신호 경로를 차단하는 것으로 생각된다. Nivolumab은 CheckMate 017 (CM017) 임상 시험의 결과에 근거하여 이전의 백금 기반 화학 요법 이후 전이성 편평 상피 성 비소 세포 폐암의 치료를 위해 2015 년 3 월에 승인되었으며 편평 세포 폐암의 치료에서 최초로 승인 된 면역 요법이되었습니다 [10] .

 

CheckMate 017은 무작위 (1 : 1)의 공개 라벨 연구로, PD-L1 상태와 관계없이 이전의 백금 2 중으로 사용되는 화학 요법 1 회 중 또는 이후에 질병 진행을 경험 한 전이성 편평 상피 성 비소 세포 폐암 환자 272 명을 등록했습니다. 환자들은 무작위로 nivolumab 3 mg / kg 2 주 (n 5 135) 또는 docetaxel (n 5 137) 75 mg / m 2를 정맥 주사로 3 주 간격으로 투여 받았다. 환자의 평균 연령은 63 세 였고 동부 협동 종양학 그룹의 성과 상태는 0 (24 %) 또는 1 (76 %)이었고 대다수의 환자는 백인 (93 %)과 남성 (76 %)이었다. 일차 유효성 결과 인 도세탁셀과 비교했을 때 생존율 (위험 비 : 0.59, 95 % 신뢰 구간 [CI] : 0.44-0.79; p, .001)을 감안할 때, 신속한 검토 과정을 거쳤습니다. 이 초기 nivolumab 승인은 Kazandjian et al. [11]. PD-L1 양성 전이성 비소 세포 폐암 환자에서 PD-L1 양성 전이성 비소 세포 폐암 (PD-L1 양성 전이성 비소 세포 폐암 환자)을 대상으로 후 향적으로 분석 한 하위 그룹에서 41 %의 객관적 반응률 (ORR) L1 표현 [12-14].

 

Nivolumab은 임상 시험 CheckMate 057 (CM057)의 결과를 바탕으로 10 월 9 일에 백금 기반 화학 요법으로 10 월 9 일에 모든 비소 세포 폐암을 포함하도록 확장 된 적응증을 받았다. 이 논문은 FDA가 nivolumab의 적응증 확대를지지하는 CM057에 대해 검토 한 내용을 담고있다. 재판에 대한 자세한 내용은 Borghaei et al. [15].

 

 

 

 

시범 설계

CM057은 이전에 백금 - 이중 항암 화학 요법으로 치료 받았던 전이성 비 SQ 비소 세포 폐암 환자에서 무작위로 공개 된 국제 공개 임상 시험이었다. 환자를 무작위 배정하여 (1 : 1) 2 주마다 3 mg / kg의 정맥 내 (i.v.) 정맥 투여 또는 75 mg / m2 i.v.의 용량으로 도세탁셀을 사용한 화학 요법을 투여 하였다. 매 3 주. 환자는 백금 기반 이중 화학 요법을 한 줄 받아야하며 국소 적으로 전이성 전이성 비 SQ NSCLC를 가지고 있어야합니다. 이전에 알려진 EGFR 또는 ALK 유전자 변형에 대한 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 또는 증식 성 림프종 키나아제 (ALK) 억제제를 투여 받았다면 환자는 제 3기로 치료를받을 수있었습니다. 무작위 배정은 이전의 유지 요법 (예 또는 아니오)과 선행 요법 (첫 번째 또는 두 번째 줄)에 의해 층화되었다.

고형 종양 1.1 버전 진행 또는 용인 할 수없는 독성에 대한 조사자가 결정한 대응 평가 기준이 될 때까지 환자를 치료했습니다. nivolumab으로 치료받은 환자는 연구자가 임상 적 이점을 평가하고 급속한 질병 진행이없는 경우 질병 진행을 넘어서 치료할 수있었습니다. CA057의 주요 효능 종점은 무작위 배정 일과 사망 일 사이의 시간으로 정의 된 OS였다. 사망 기록이없는 환자의 경우 OS가 환자가 살아있는 것으로 알려진 마지막 날짜에 검열되었다. 이차 유효성 평가 변수에는 ORR, 반응 지속 기간 (DoR), 무 진행 생존 (PFS) 및 환자보고 폐암 증상이 포함되었습니다. 또한, OS 및 ORR에 대한 예측 바이오 마커로서의 PD-L1 발현은 사전 지정된 후 향적 분석 (Dako PD-L1 IHC를 사용하여 최소 100 개의 평가 가능한 종양 세포에서 임의의 강도의 원형질막 PD-L1 염색을 나타내는 종양 세포의 퍼센트 28-8 pharmDx 분석법, Agilent Technologies, Glostrup, 덴마크, http://www.dako.com). 재판은 574 명의 환자 샘플 크기로 설계되었습니다. 이 샘플에서 nivolumab이 docetaxel보다 월등하다는 것을 증명할 확률이 90 %가되도록 442 명이 사망해야하며 위험 비는 0.82 (중간 OS : 9.8 vs 8.0 개월)라고 가정합니다. 운영 체제에 대한 공식적인 임시 분석은 380 명이 사망했을 때 이루어졌습니다.

 OS와 PFS의 분석은 이전의 유지 관리 요법과 치료 요법에 의해 계층화 된 양면 로그 랭킹 테스트를 사용하여 수행되었습니다. 또한, PD-L1 양성 및 음성 / 불확실성 하위 그룹 (1 %, 5 % 및 10 %)에 대해 OS에 대한 Kaplan-Meier 생존 확률을 사용하여 사전 지정된 후 향적 분석이 수행되었습니다. 기존의 유지 관리 요법 및 치료 요법에 의해 층화 된 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) 검사를 사용하여 확인 된 완전 관해 (CR) 또는 부분 관해 (PR)로 정의 된 ORR 분석을 수행했습니다. 반응의 중간 기간은 Kaplan-Meier 방법과 상응하는 95 % CI를 사용하여 계산했다.

 

 

결과

nivolumab (n = 5 292) 또는 docetaxel (n = 5 290)을 받기 위해 22 개국 106 개 장소에 무작위로 582 명의 환자 (intent-to-treat [ITT] population)가 할당되었다.

 

nivolumab 군에서 5 명, 도세탁셀 군에서 22 명이 할당 치료를받지 못했다. 따라서 안전 인구는 nivolumab 군 287 명, 도세탁셀 군 268 명으로 구성되었다. 표 1은 두 군데에서 균형이 잡힌 환자의 기본 인구 통계 및 질병 특성을 요약 한 것입니다. nivolumab 치료의 중간 기간은 2.6 개월이었고, docetaxel의 경우 2.3 개월이었다

  

효능

 

 

 

그림 1과 표 2에서 볼 수 있듯이 ITT 인구 분석에서 HR이 0.73 (95 % CI : 0.60-0.89, p = .0015) 인 OS가 통계적으로 유의미한 향상을 보였으며 OS의 중앙값은 12.2 개월 (95 % CI : 9.7-15.0), docetaxel 군으로 무작위 배정 된 환자는 9.4 개월 (95 % CI : 8.0-10.7)이었다. 413 명의 사망자 (nivolumab 군에서 190 명, 도세탁셀 군에서 223 명)를 기준으로 한 .0015의 p 값은 442 명 사망에 기초한이 사전 계획된 중간 분석에 대해 할당 된 유의 수준 인 408과 비교되었다. 중앙값 환자의 추적 관찰은 nivolumab 군에서 12 개월, docetaxel 군에서 9 개월이었다. 2 차 평가 변수에 대한 모든 분석은 최종 분석으로 간주됩니다. ITT 군에서 nivolumab은 19.2 % (95 % CI : 15.1 % -24.1 %), docetaxel은 12.4 % (95 % CI : 9.1 % -16.7 %)였다 (Table 2). 팔 간 PFS는 통계적으로 유의 한 차이가 없었다 (HR : 0.92; 95 % CI : 0.77-1.11; p.531).

nivolumab과 docetaxel 군에서 PFS의 중간 값은 각각 2.3 개월 (95 % CI : 2.2-3.3)과 4.2 개월 (95 % CI : 3.4-4.9)이었다. DAKO 28-8 pharmDx immunohistochemistry (IHC) 분석을 사용하여 582 명의 환자 중 455 명에서 기준선에서 보관 종양 표본에 근거한 PD-L1 발현 상태를 평가했다. 미리 정해진 소그룹과 각기 다른 절단 점을 사용하는 OSHR 이점은 그림 2A에 나와 있으며 ORR 차이점은 그림 2B에 나와 있습니다. PD-L1 절단 점 소그룹을 기반으로 Kaplan-Meier (KM) 생존 확률 곡선을 사용한 생존율에 대한 사전 분석은 그림 3에 나와 있습니다.

 

PD-L1- 음성 소집단의 KM 곡선은 ITT 모집단과 유사하게 나타납니다 , 9 개월에서 12 개월 사이에 nivolumab에 찬성하여 곡선을 교차시켰다. 그러나, PD-L1- 양성 하위 군에서, KM 곡선은 약 3-6 개월 시점에서 더 일찍 교차하는 것으로 나타난다. 추가적인 탐색 하위 집단 분석에서 EGFR 돌연변이 양성 종양 환자는 1.18 (95 % CI : 0.69-2.00)의 OSHR을 나타내어 도세탁셀을 선호했다. 엄격하게 EGFR- 양성 종양을 가진 71 명의 환자 중 약 절반과 엄격하게 ALK 양성 종양을 가진 10 명의 환자 중 1/3 (다른 결정 동반 된 운전자 돌연변이가 없음)은 nivolumab 전에 적절한 티로신 키나아제 억제제 치료를 받았다.

 

 독성

CM057 연구에서 무작위 추출한 582 명의 환자 중 555 명 (nivolumab : n 5 287, docetaxel : n 5 268)은 적어도 프로토콜 요법의 1 회 투여 량을 받았으며 안전 분석에 포함되었습니다. nivolumab으로 치료 한 환자 중 최소 10 %에서 발생하는 가장 일반적인 이상 반응은 도세탁셀보다 높았으며 (3 학년 ~ 4 학년의 경우 2 % 이상, 모든 등급의 경우 5 % 이상) 다음과 같았다. 기침 (모든 급료 : 30 % 대 nivolumab 대 docetaxel의 25 %, 3 ~ 4 학년 : 0.3 % 대 0 %), 식욕 감소 (모든 성적 : 29 % 대 22 %, 3-4 학년 : 변비 (모든 성적 23 % 대 17 %, 3-4 % 0.7 % 대 0.7 %), 소양증 (모든 성적 11 % 대 1.9 %, 3-4 학년 : 1.5 % 0 %). 임상 적으로 3-4 : 6 % vs. 10 %)과 근골격계 통증 (모든 성적 : 36 % 대 36 %, 3-4 학년 : 4.2 % 대 3.4 %). nivolumab으로 치료 한 환자의 최소 10 %에서 기저 상태로 악화 된 실험실 이상은 저 나트륨 혈증 (32 % 대 35 %, 3-4 % : 6 % 대 2.7 %), 아스파 테이트 증가 아미노 트랜스퍼 라제 (AST, 모든 등급 28 % 대 14 %, 3-4 등급 2.8 % 대 0.4 %), 증가 된 알칼리성 인산 가수 분해 효소 (모든 등급 27 % 대 18 %, 3-4 등급 : 1.1 % vs. 증가 된 알라닌 아미노 전이 효소 (ALT, 모든 등급 23 % 대 15 %, 3-4 등급 2.4 % 대 0.4 %), 크레아티닌 증가 (모든 등급 18 % 대 13 %, 3-4 학년 : 0 % vs. 0.4 %), 갑상선 자극 호르몬 (TSH; 모든 등급 : 17 % vs. 5 %)이 증가했다. 전신성 스테로이드, 내분비 사건, 또는 다른 병인의 가능성이 희박한 사건으로 정의되는 면역 매개 성 이상 반응은 표 3에 요약되어있다. 면역 매개 성 부작용은 일반적으로 고용량 (2 -4mg / kg 프레드니솔론 동등 물) 코르티코 스테로이드 복용 후 nivolumab 치료를 중단했다. 면역 매개 성 이상 반응의 패턴은 nivolumab의 알려진 독성 프로파일과 일반적으로 일치했다. 단, 14 회 주입 후 70 세의 여성에서 5 등급 면역 매개 변연 뇌증의 경우는 예외였다. 부검 결과 양측 시상면에서 조밀 한 림프구 침윤이 나타났다. FDA는 발병률, 중증도, 결과 및 관련 임상 및 검사 결과를보다 잘 특성화하기 위해 면역 매개 뇌염에 대한 약물 감시 강화를위한 사후 마케팅 요구 사항을 요구하고 있습니다.

 

 토론 

2015 년 10 월 9 일, FDA는 백금 기반 항암 화학 요법을 받거나 진행 한 전이성 비소 세포 폐암 환자에게 유리한 수혜 위험 평가를 기반으로 nivolumab에 대한 정기 승인을 승인했습니다. EGFR 또는 ALK를 가진 환자는 신경계에 진행성 질환 진행이 있어야합니다. 표 4는 FDA 혜택 위험 분석을 요약 한 것입니다. 연구 CM057은이 질환 설정에서 도코 탁셀보다 nivolumab의 우수성을 입증하기위한 사전 지정된 중간 OS 분석을 만났습니다. 통계적으로 유의하고 임상 적으로 유의 한 생존율 개선이 관찰되었으며, OS의 개선 정도는 docetaxel에 비해 2.8 개월이었고 상대 위험도는 27 % (HR : 0.73, p5.0015) 감소했다. 참고로, 인구가 nivolumab에 배분 된 KM 곡선에서 볼 수 있듯이 nivolumab에 대한 지연된 혜택이 있습니다. 이에 대한 가장 가능성있는 설명은 PD-L1 상태가 아닌 이질적으로 등록 된 인구입니다. PD-L1 양성인 환자를 보면 KM OS 곡선이 일찍 분리됩니다. OS 결과는 ORR (19 % 대 12 %, p5.025)에서의 겸손하지만 통계적으로 유의 한 차이와 응답 지속 시간 (17 개월 대 6 개월)의 현저한 차이로 뒷받침되었습니다. PFS는 HR이 0.92 (95 % CI : 0.77-1.11, p5.39)로 통계적으로 유의미한 차이를 보였다. 흥미롭게도, KM PFS 곡선 [15]은 OS 곡선과 유사하게 보이는데, 조기에 dococlax를 선호하는 곡선의 굴곡이있을 때 3 개월과 6 개월까지 docetaxel 치료가 더 유리하게 보입니다. 이 발견은 PD-L1 발현, EGFR / ALK 상태 및 기타 미확인 요인을 포함한 환자 집단의 이질성으로 인한 것일 수 있습니다.

Median PFS는 면역 요법으로 임상적인 이점을 정의하는 최적의 종점이 아닐 수 있으며, 새로운 종점은 새로운 영역을 요구할 것이다. nivolumab의 독성 프로파일은 일반적으로 초기 연구와 일치하고 도세탁셀의 독성 프로파일과 비교되었습니다. 폐렴은 가장 흔하고 잠재적으로 생명을 위협하는 면역 매개 성 이상 반응이었다. NSCLC에서의 Nivolumab에 대한 몇 가지 선행 연구의보고와는 달리 폐렴으로 인한 사망은 없었으며 [16-18], 마약 복용 중단에 대한보다 적극적인 관리를 비롯하여 조사자에게 학습 곡선이 미치는 영향은 간경화의 발병률 두 그룹간에 간경변의 발생률에는 차이가 없었다. 이전에는 nivolumab과 관련이 없었습니다. 따라서 면역 매개 성 뇌염이 미국 제품에 추가 된 후 소급 소그룹 분석에 따르면 PDL-1 발현 수준이 1 % 인 환자는 OS HR이 0.59로 docetaxel보다 nivoluma b가 좋았지 만 1 %의 발현 수준을 가진 특허는 0.90의 운영 체제. PD-L1 발현이 5 % 인 환자의 OS는 0.43이었고 docetaxel보다 nivolumab가 좋았으며 환자의 발현 수준은 5 %였다. L1 양성 종양, 특히 $ 5 %와 $ 10 % 또는 PD-L1 양성 종양에서의 종양은 그림 3에 나와 있으며,이 곡선은 이전에 니볼 맙에 유리하게 쪼개졌다. 부정적인 인구.

 

이 데이터를 해석 할 때, PD-L1 양성 종양을 가진 환자는 어떤 절개 점을 사용 하던지 상관없이 nivolumab으로 치료했을 때 docetaxel에 비해 더 오래 생존하는 것처럼 보입니다. 흥미롭게도, PD-L1- 양성 군에 대한 KM 생존 곡선은 도세탁셀에 비해 치료 효과가 지연된 것을 나타내지 않으며, 이전의 편평 상피암 NSCLC CM017 시험 결과와 유사하게 나타난다.PD-L1- 음성 환자에서 nivolumab과 docetaxel 사이에 OS가 명백하게 우월함에도 불구하고 FDA는 다음과 같은 이유로 ITT 전체 환자에게 승인했다 : (a) PD-L1의 확인이 100이 아니므로 (b) PD-L1 음성 환자는 활성 대조군에 비해 nivolumab에 의해 해를 입지 않았으며 일부 PD-L1 환자는 약 10 % ORR에 의해 입증 된 것처럼 유익했다 (c) nivolumab은 도세탁셀과 비교하여 다르고 더 유리한 부작용이있다. FDA는 또한 Dako의 PD-L1 검사 인 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx에 승인을 신청했으며, 신청자는 의사 결정 과정에서 의사를 안내하는 "보완적인 진단"이라고 불렀다. 보완 진단에 대한 공식적인 규제 정의는 없지만 필수적이지는 않지만 환자가 치료 기대치를 관리하고 환자에게 잠재적 인 이익과 위험을 평가하는 데있어 처방 자에게 정보를 제공하는 동반자 진단과 구별 될 수 있습니다.

또 다른 중요한 고려 사항은 표적 운전자 돌연변이를 포함하는 종양 환자에 대한 것입니다. 현재 EGFR 및 ALK 변이를 표적으로하는 몇 가지 승인 된 약제가 있으며 NSCLC의 다른 드라이버 종양 유전자를 표적으로하는 약제가 개발 중이다. 따라서 면역 요법을 이용한 표적 치료의 순서는 임상 시험의 중요한 영역이 될 것이다. CM017 연구 결과를 토대로, PD-L1 상태는 편평 상피암을 앓고있는 환자에게 예측 가능한 바이오 마커로 보이지는 않습니다. 이는이 종양 유형이 흡연과 밀접하게 관련되어있을 수 있으며, 높은 유전 적 이질성을 생성하는 발암 성 경로입니다 및 높은 T 세포 염증 반응을 포함한다. 대조적으로 EGFR 돌연변이와 같은 선암에서의 표적화 가능한 많은 수차는 흡연과 관련이 없다. 이 종양은 방대한 DNA 이질성을 가지지 않으므로 신생 혈관 발현이 적습니다. PD-L1 발현 이외에도, 돌연변이 성 부하와 같은 다른 생체 표지 물질은 PD-1 축 봉쇄에 대한 반응 예측에 중요 할 수 있습니다.

CTLA-4 차단제에 대한 반응의 예측 인자 인 것으로 판명 된 흑색 종에서의 CTLA-4 차단 치료를위한 돌연변이 경관이 예측 바이오 마커 일 수도있다.

CM057 연구에서 탐색 하위 집단 분석은 EGFR 돌연변이에 양성인 환자가 nivolumab에 대한 더 적은 유익을 유도 할 수 있다고 제안했다. 이 발견과 효과적인 EGFR 및 ALK 억제제가 이용 가능하다는 사실을 고려할 때, FDA와 신청자는 EGFR 및 ALK 수차를 가진 환자가 다음과 같은 사항을 기술해야한다고 제품 라벨링의 "표시 및 사용"부분에 사용 제한을 포함시켜야한다고 권고했다. nivolumab을 받기 전에 승인 된 표적 치료를 진행하십시오. 미래 연구는 면역 요법과 표적 치료의 최적 조합과 계열화 전략을 다루어야한다.

  

결론

 

편평한 비소 세포 폐암에서 CheckMate 017과 유사하게, CheckMate 057의 도볼타코놀에 비해 nivolumab으로 치료받은 재발 된 비소 세포 폐암 환자의 생존율이 향상되어 백금 - 이중 항암 화학 요법으로 진행된 환자에게 새로운 치료 옵션이 수립됩니다. CheckMate 017 (편평 상피암 NSCLC)과 057 (비 편평 세포 비소 세포 암종) 모두 도세탁셀과 비교하여 전반적인 생존율이 향상되었음을 증명하는 주요 평가 항목을 만났습니다. 전이성 비소 세포 폐암 환자의 치료를위한 현재의 nivolumab 표지를 뒷받침하는이 두 가지 중요한 연구와 효능 결과는 표 5에 나와있다. 이로써 FDA는 CM057 Supplemental Biologics Licensing Application의 3.25 개월 검토 및 승인을 신속하게 진행했다. 진행중인 연구는 보조제 및 전선 전이 설정에서 니볼 맙을 조사하고 있습니다. 진행중인 면역 요법 시험은 PD-L1- "음성"종양이있는 환자에게 특히 중요합니다. 개발 프로그램에서 PD-L1 분석을보다 잘 설명하려면 제약 회사 및 진단 개발자를 대상으로 사전 경쟁이 필요합니다 [21].